Trong thời gian ở Đại Nguyệt Chi, Trương Khiên từng vượt qua bờ nam sông Quy, đến thành Lam Thị [15], trông thấy sản vật của đất Thục (Tứ Xuyên), tìm hiểu thì được biết là do thương nhân của nước Quyên Độc [16] ở phía nam Đại Hạ mang đến. Từ đây, ông cho rằng nước Quyên Độc không hề cách xa nhà Hán, đến được Quyên Độc thì có thể đến được Đại Uyển, Khang Cư, Nguyệt Chi và An Tức [17].

Sau khi trở về, Trương Khiên kiến nghị sai sứ từ đất Thục đi qua Dạ Lang [18] về phía tây nam, tìm đường đến Quyên Độc. Hán Vũ đế muốn mở rộng tầm ảnh hưởng chính trị của mình, nhằm cô lập Hung Nô, nên lập tức đồng ý, phái ông đến quận Kiền Vi [19], chủ trì việc này.

Năm Nguyên Thú đầu tiên (122 TCN), Trương Khiên phái 4 đội lữ hành từ các địa điểm nay là Thành Đô và Nghi Tân xuất phát, đích đến là Quyên Độc. Cả bốn đội đi được 1000 – 2000 dặm đều vì gặp trở ngại mà quay về. Tuy ý tưởng này không thành công, nhưng Trương Khiên đã tiến một bước dài trong việc tìm hiểu vùng đất tây nam, đồng thời phô trương sự lớn mạnh của nhà Hán với các nước Điền, Dạ Lang, hơn hẳn những người đi trước là Đường Mông, Tư Mã Tương Như,... tạo điều kiện thuận lợi cho nhà Hán thiết lập châu, quận những năm sau đó.